元王朝的前江南御史台变成了朱元璋作为江南行中书省首脑的官邸，同年7月，他又在南京建立了行中书省和行枢密院。

此刻，朱元璋的军队已经接近十万人的大关，这时候明行政机构大部分还是军事性质的。

在此后两年里，明政权向苏州扩充，明军逐步夺取镇江、常州、江阴和常熟，最后夺取了扬州。其中大部分战役是徐达指挥的，这些胜利适当打击了张士诚的领地和野心，而明军这一阶段的扩充也以占领扬州告一段落。

安徽南部和浙江依然有待征服。1357年，朱元璋亲自统军占领宁国，三个月后，明军统帅胡大海领兵攻占徽州。

又三个月之后，常遇春领兵占领池州。池州之捷正是导致朱元璋与陈友谅大战的开端。

1358年，胡大海全权率军征讨浙江，胡大海的主力在当年11月封锁浙江的内陆城市金华，而金华抵抗到了次年1月。

1359年11月，朱元璋亲自到金华统兵，当年12月，他成立了浙东行中书省。12月3日，胡大海自元军手中夺取了处州。

朱元璋在元帝国的后继政权中完成了浙江一省的分割形势，明军此时占领了四个比较贫瘠的内陆府，而张士诚继续控制浙江北部沿海的富饶之处。

期间常遇春曾经试图突袭杭州，但未成功。同一时期，方国珍和他的舰队继续控制浙江的东部海岸。

到1360年开春，朱元璋的明政权领地为江苏一部分，长江以南的整个安徽，及浙江内陆部分。这些地方的总人口在当时大概是780万左右。

1360年，陈友谅以他的权力所系王牌内陆水军作为筹码拿出来进攻南京，他企图以他的强大的内河舰队一举摧毁朱元璋的势力，但陈友谅的进攻稍嫌鲁莽，他在南京城中了埋伏。

朱元璋夺取了陈友谅的一支完整的舰队来扩充自己的水师，而这次对陈友谅强大舰队的掠夺，使他在此后两年中基本主宰了长江中游的水域领地。

1360年，明军强大的谍报分子汇报陈友谅杀死赵普胜并打算东扩、掠夺明政权安徽南部领土的信息，那是常遇春在1357年攻克下来的池州，陈友谅打算收复它。

陈友谅计划来一次偷袭，朱元璋则令常遇春停止在他杭州炫耀武力的活动，又令徐达前往池州，与常遇春汇合。明军两位将领联合伏击了偷袭者，活捉三千俘虏，并且常遇春杀掉了大部分人，还派了几个俘虏回去给陈友谅报信。

陈友谅的性格本就暴躁易怒，俘虏的报告迅速激怒了陈友谅，他打算用手头的部队去击打明军，陈友谅动用了十万人，并且指挥舰队向下游.行驶，他和他的舰队在1360年6月抵达太平。

明将领花云拒不投降，他率领三千明军在太平奋力抵抗了三天，陈友谅失去耐性，用舰队中的大船去攻击太平城垣，最后花云被俘，但拒绝顺降，牺牲于此战中。

陈友谅得意洋洋，他预备以这种战法横扫长江水域。陈友谅将战舰停靠在采石码头，他自己称帝，政权为‘汉’，并派遣使节去见张士诚，请他从背面出兵，和自己一起前后夹击南京。

陈友谅率领舰队直航南京，朱元璋已经获悉太平失陷的消息，但他的水军与陈友谅无法较之高下，有人提议放弃南京，转而坚守南京城东的紫金山。

朱元璋决心迎战，他要诱陈友谅上岸，并引陈友谅去指定地点，打伏击战。等陈友谅的水师到了大胜关，这里港汊太窄，大船不能停靠，他又怕遇上埋伏，于是下令向长江返航。

由于当天暴雨天气，朱元璋又经过精心设计，他和冯胜的军队进攻汉军后卫，迅速赢了一仗。在南京这边战斗进行的时候，胡大海从浙江进犯江西，这个行动打开了明军在江西的战斗全景。

南京一仗之后，陈友谅因他的失败和给部队带来的损失，他在江西的地位发生了动摇。

1361年，朱元璋向长江上游进军，他将陈友谅赶出九江。但朱元璋在还没完全占领江西的时候就离开了南昌，南昌发生叛乱，朱元璋只能调回武昌的军队来镇压南昌的叛乱。

接着是明军队伍中的浙江叛乱，因为朱元璋对南昌情况的一时疏忽，陈友谅取得时间来进行重新武装，他预备接着进攻摇摇欲坠的明政权。

朱元璋知道明军远离南京，南京城有被张士诚的吴军进攻的危险，但他认为他的部队还是应该全力进攻陈友谅的汉军。